CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ

Lamivudine được chỉ định điều trị những bệnh nhân bị viêm gan B mạn tính và có bằng chứng sao chép của virus viêm gan B (HBV).

LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG

Người lớn và thanh thiếu niên từ 12 tuổi trở lên : liều đề nghị của Lamivudine là 100mg x 1 lần/ngày

Có thể uống Lamivudine cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Nên theo dõi sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân khi dùng Lamivudine.

Nên cân nhắc ngừng dùng Lamivudine khi xuất hiện chuyển đảo huyết thanh đối với HbeAg và /hoặc HbsAg ở bệnh nhân với hệ miễn dịch bình thường

Cũng có thể cân nhắc ngừng sử dụng Lamivudine khi hiệu quả giảm, biểu hiện bằng các dấu hiệu tái phát của viêm gan.

Nếu ngừng sử dụng Lamivudine phải theo dõi bệnh nhân định kỳ để phát hiện bằng chứng của viêm gan tái phát (xem phần thận trọng và cảnh báo đặc biệt )

Khuyến cáo không nên ngừng điều trị ở những bệnh nhân mắc bệnh gan mất bù. Số liệu về việc duy trì chuyển đảo huyết thanh lâu dài sau khi dùng Lamivudine còn giới hạn. 

 

Bệnh nhân suy thận : nồng độ Lamivudine trong huyết thanh (AUC) tăng lên ở những bệnh nhân suy thận vừa đến nặng do giảm thanh thải ở thận. Do đó nên giảm liều ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine < 50ml/phút (xem bảng 1 và 2 dưới đây). Nên sử dụng Lamivudine dung dịch uống khi cần dùng liều dưới 100mg

Nên áp dụng việc giảm liều tương tự cho trẻ em bị suy thận (xem bảng 2) 

Bảng 1: liều khuyên dùng cho người lớn và trẻ từ 12 tuổi trở lên. 

 

Thanh thải creatinine ml/phút	Liều khởi đầu của Lamivudin dung dịch uống	Liều duy trì một lần/ngày
30 đến < 50	20ml (100mg)	10 ml (50mg)
15 đến < 30	20ml (100mg)	5ml (25mg)
5 đến < 15	7ml (35mg)	3ml (15mg)
< 5	7ml (35mg)	2ml (10mg)

 

* Lamivudin dung dịch uống chứa Lamivudine 5mg/ml

 

Tài liệu hiện có về việc sử dụng Lamivudine ở bệnh nhân đang lọc máu không liên tục (ít hơn hoặc bằng 4 giờ lọc máu, 2 – 3 lần/tuần) cho thấy sau khi giảm liều ban đầu của Lamivudine để phù hợp với độ thanh thải creatinine thì không cần điều chỉnh liều dùng thêm nữa khi đang lọc máu.

Suy gan: Tài liệu thu được ở bệnh nhân suy gan, kể cả bệnh gan giai đoạn cuối đang chờ ghép gan, cho thấy dược động học của Lamividine không bị ảnh hưởng đáng kể bởi rối loạn chức năng gan. Dựa trên những số liệu này, không cần điều chỉnh liều dùng ở bệnh nhân suy gan trừ khi kèm theo suy thận. 

 

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Chống chỉ định dùng Lamivudine cho bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với Lamivudine hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

 

THẬN TRỌNG VÀ CẢNH BÁO ĐẶC BIỆT

Trong thời gian điều trị, bệnh nhân cần được theo dõi thường xuyên bởi một bác sĩ có kinh nghiệm về điều trị viêm gan B mạn tính.

Khi ngừng sử dụng Lamivudine hoặc có biểu hiện không hiệu quả, một số bệnh nhân có thể có dấu hiệu viêm gan tái phát trên lâm sàng hoặc xét nghiệm

Đợt cấp của viêm gan được phát hiện trước hết bằng biểu hiện tăng ALT trong huyết thanh, thêm vào đó là sự tái xuất hiện của HBV DNA. Xem bảng 3 trong phần dược lực học, kinh nghiệm lâm sàng để có thêm thông tin về tần số xuất hiện của hiện tượng tăng ALT sau điều trị. Phần lớn các sự kiện này là tự khỏi. Rất hiếm tử vong, và chưa biết liệu nguyên nhân có liên quan đến việc ngừng điều trị bằng Lamivudine hay không.

Nếu ngừng Lamivudine, bệnh nhân phải được theo dõi định kỳ trên lâm sàng và qua xét nghiệm huyết thanh đáng giá chức năng gan(nồng độ ALT và bilirubin) ít nhất trong 4 tháng để phát hiện bằng chứng viêm gan tái phát; khi đó bệnh nhân phải được theo dõi đúng theo chỉ định trên lâm sàng. Đối với những người có dấu hiệu viêm gan tái phát sau điều trị, không có đủ số liệu về hiệu quả điều trị khi tái sử dụng Lamivudine.

Ở những bệnh nhân suy thận từ vừa đến nặng, nồng độ Lamivudine trong huyết thanh (AUC) tăng do thanh thải qua thận giảm, do đó nên giảm liều ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine <50ml/phút

Những bệnh nhân ghép gan và mắc bệnh gan tiến triển thường có nguy cơ cao hơn khi virus sao chép mạnh. Do chức năng gan ở những bệnh nhân này rất kém nên viêm gan tái phát khi ngừng dùng Lamivudine hoặc không hiệu quả trong thời gian điều trị có thể làm cho bệnh nhân nặng hơn, thậm chí mất bù dẫn đến tử vong. Những bệnh nhân này nên được kiểm tra những thông số liên quan đến viêm gan B , chức năng gan, chức năng thận và sự đáp ứng kháng virus trong thời gian điều trị. Những bệnh nhân ngừng điều trị vì bất kỳ một lý do nào nên được kiểm tra ít nhất trong 6 tháng sau khi ngừng thuốc. Nên theo dõi thường xuyên bằng các biện pháp thích hợp ở những bệnh nhân có những dấu hiệu suy giảm chức năng gan trong hoặc sau điều trị.

Số liệu về việc sử dụng Lamivudine cho những bệnh nhân đang trong liệu trình điều trị ức chế miễn dịch, bao gồm cả hóa trị liệu điều trị ung thư còn hạn chế.

Đã xác định được các phân nhóm virus HBV (HBV biến thể YMDD) giảm nhạy cảm với Lamivudine khi điều trị kéo dài. Biến chủng này có thể dẫn đến viêm gan tái phát ở một phần nhỏ các trường hợp kể trên.

Để điều trị những bệnh nhân đồng nhiễm HIV hiện đang điều trị bằng thuốc kháng retrovirus thì nên duy trì liều Lamivudine thông thường được sử dụng cho điều trị nhiễm HIV.

Không có sẵn thông tin về sự lây truyền virus viêm gan B từ mẹ sang con ở những bệnh nhân mang thai được điều trị bằng Lamivudine. Cần tuân theo chương trình tiêm phòng chuẩn được khuyến cáo để phòng viêm gan virus B cho nhũ nhi. Nên cho bệnh nhân biết rằng Lamivudine chưa được chứng minh là làm giảm nguy cơ lây truyền virus viêm gan B cho người khác do đó vẫn phải áp dụng những thận trọng cần thiết. 

 

TƯƠNG TÁC

Khả năng tương tác chuyển hóa thấp do chuyển hóa và gắn kết hạn chế với protein huyết tương là hầu như thải trừ hoàn toàn qua thận dưới dạng không đổi.

Lamivudine thải trừ chủ yếu theo cơ chế bài tiết chủ động cation hữu cơ. Nên xem xét khả năng tương tác với thuốc khác khi dùng đồng thời, nhất là khi con đường thải trừ chính của những thuốc này là bài tiết chủ động qua thận thông qua hệ thống vận chuyển cation hữu cơ, như trimethoprim. Những thuốc khác (như ranitidine, cimetidine) chỉ thải trừ một phần bằng cơ chế này và cho thấy không tương tác với Lamivudine.

Những thuốc thải trừ chủ yếu qua con đường hoạt hóa anion hữu cơ hoặc bởi lọc cầu thận không chắc có những tương tác mang ý nghĩa lâm sàng đáng kể với lamivudine

Khi dùng trimethoprim/sulphamethoxazole 160mg/800mg làm tăng mức độ tiếp xúc toàn thân của Lamivudine lên khoảng 40%. Lamivudine không ảnh hưởng đến dược động học của trimethoprim hoặc sulphamethoxazole. Tuy nhiên trừ khi bệnh nhân bị suy thận, không cần điều chỉnh liều Lamivudine.

Đã gặp trường hợp tăng vừa phải Cmax của zidovudine (28%) khi uống cùng với Lamivudine , tuy nhiên mức độ tiếp xúc toàn thân (AUC) thay đổi không đáng kể. Zidovudine không ảnh hưởng đến dược động học của Lamivudine (xem dược động học).

Lamivudine không tương tác dược động học với alpha-interferon khi uống đồng thời hai thuốc. Không thấy các tương tác gây tác dụng phụ đáng kể về mặt lâm sàng ở bệnh nhân uống Lamivudine đồng thời với thuốc ức chế miễn dịch thường sử dụng (như cyclosporin A). tuy nhiên, chưa tiến hành nghiên cứu chính thức về tương tác thuốc.

Lamivudine có thể ức chế quá trình phosphoryl hóa nội tế bào của zalcitabine khi sử dụng đồng thời hai thuốc. Do đó, không nên dùng Lamivudine kết hợp với zalcitabine.

 

THAI KỲ VÀ CHO CON BÚ

Thai kỳ

Số liệu về an toàn của Lamivudine đối với phụ nữ mang thai còn giới hạn. Những nghiên cứu trên người đã khẳng định rằng Lamivudine qua được rau thai. Nồng độ Lamivudine trong huyết thanh của trẻ lúc sinh là tương tự như nồng độ trong huyết thanh của mẹ và dây rốn.

Không thấy bằng chứng gây quái thai và ảnh hưởng lên khả năng sinh sản ở giống đực và giống cái trong những nghiên cứu về khả năng sinh sản ở động vật. Lamivudine gây tăng nhẹ hiện tượng chết phôi sớm khi sử dụng cho thỏ đang mang thai với nồng độ toàn thân tương tự như nồng độ đạt được ở người. Tuy nhiên, không có bằng chứng mất phôi ở chuột cống với nồng độ toàn thân bằng khoảng 60 lần so với nồng độ lâm sàng.

Chỉ cân nhắc việc sử dụng thuốc trong thai kỳ khi lợi ích thu được vượt trội nguy cơ. Mặc dù kết quả nghiên cứu trên động vật lúc nào cũng dự đoán được đáp ứng ở người, nhưng những phát hiện ở thỏ gợi ý nguy cơ có thể mất phôi sớm. Do vậy, không nên dùng Lamivudine trong 3 tháng đầu của thai kỳ.

Đối với bệnh nhân có thai khi đang điều trị bằng Lamivudine thì phải cân nhắc khả năng viêm gan tái phát khi ngừng Lamivudine.

Cho con bú:

Sau khi uống, Lamivudine được bài tiết vào được sữa mẹ với nồng độ tương tự như trong huyết thanh ( trong khoảng 1 – 8mg/ml).

Số liệu thu được từ các nghiên cứu trên những con chuột cống sơ sinh nhận được Lamivudine với nồng độ cao hơn nhiều so với nồng độ dùng cho người từ sữa chuột mẹ cho thấy nồng độ Lamivudine trong sữa người khó có thể gây độc cho những trẻ sơ sinh bú sữa mẹ.

 

 

ẢNH HƯỞNG TRÊN KHẢ NĂNG LÁI XE VÀ VẬN HÀNH MÁY.

Không có nghiên cứu điều tra về tác dụng của Lamivudine tới khả năng lái xe hoặc điều khiển máy móc. Hơn nữa, từ đặc điểm dược lý học của thuốc cũng không dự đoán được tác hại của thuốc lên những hoạt động này.

 

TÁC DỤNG PHỤ

Lamivudine được dung nạp tốt trong các nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính. Tỷ lệ tác dụng phụ là tương tự giữa những bệnh nhân dùng placebo và dùng Lamivudine. Tác dụng phụ phổ biến nhất được báo cáo là mệt mỏi, khó chịu, nhiễm khuẩn hô hấp, đau đầu, khó chịu và đau bụng, buồn nôn, nôn và tiêu chảy.

Tỷ lệ bất thường xét nghiệm ở những bệnh nhân viêm gan B mạn tính và tương tự giữa nhóm dùng placebo và nhóm dùng Lamivudine, ngoại trừ tăng ALT thường xuất hiện ở sau điều trị Lamivudine. Tuy nhiên, trong thử nghiệm có đối chứng, không thấy sự khác biệt đáng kể về hiện tượng tăng ALT nghiêm trọng trên lâm sàng sau điều trị, đi kèm với tăng bilirubin và/ hoặc dấu hiệu thiểu năng gan giữa những bệnh nhân dùng Lamivudine và bệnh nhân dùng placebo. Mối quan hệ của các trường hợp viêm gan tái phát này với điều trị Lamivudine hoặc bệnh nhân có biểu hiện bệnh trước đó là không chắc chắn

Ơ bệnh nhân nhiễm HIV, đã có báo cáo về viêm tụy và bệnh thần kinh ngoại biên (hoặc dị cảm) mặc dù chưa thiết lập được mối liên quan rõ ràng với điều trị Lamivudine. Ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính không thấy có sự khác nhau về tỷ lệ xuất hiện những hiện tượng này giữa bệnh nhân dùng placebo và Lamivudine.

Các trường hợp nhiễm toan lactic, thường đi kèm với chứng gan to và gan nhiễm mỡ mức độ nặng, đã được báo cáo khi sử dụng kết hợp với các chất tương tự nucleoside ở những bệnh nhân HIV. Đôi khi có báo về những tác dụng phụ này ở bệnh nhân viêm gan B kèm theo bệnh gan mất bù, tuy nhiên không chứng minh được tác dụng phụ này liên quan với Lamivudine.

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng phụ gặp phải khi dùng thuốc .

 

QUÁ LIỀU

Trong các nghiên cứu cấp tính trên động vật, sử dụng Lamivudine với liều rất cao không gây bất cứ độc tính nào cho cơ quan. Số liệu về hậu quả của uống quá liều cấp ở người còn hạn chế. Không trường hợp nào tử vong và bệnh nhân đều hồi phục. Không dấu hiệu hoặc triệu chứng đặc hiệu nào sau những trường hợp nào quá liều như vậy.

Nếu bị quá liều, phải theo dõi bệnh nhân và áp dụng biện pháp điều trị hỗ trợ thông thường nếu cần. Do Lamivudine có thể thẩm tách được nên có thể áp dụng lọc máu liên tục để điều trị quá liều mặc dù mặc dù điều này chưa được nghiên cứu.

 

DƯỢC LỰC HỌC

Lamivudine là một thuốc kháng virus, có hoạt tính cao đối với virus viêm gan B ở mọi dòng tế bào thử nghiệm và ở những động vật thí nghiệm bị gây nhiễm.

In vitro nửa đời thải trừ nội tế bào của triphosphate trong tế bào gan là 17 – 19 giờ. Lamivudine –TP đóng vai trò như chất nền cho polymerase của virus HBV. Sự hình thành tiếp theo của DNA của virus bị chặn lại do sự sát nhập Lamivudine – TP vào chuỗi và dẫn tới kết thúc chuỗi.

Lamivudine – TP không can thiệp vào chuyển hóa deoxynucleotide ở tế bào bình thường. Nó chỉ là chất ức chế yếu polymerase DNA alpha và beta của động vật có vú. Và như vậy, Lamivudine – TP ít có tác dụng tới thành phần DNA tế bào của động vật có vú.

Trong thử nghiệm về tác dụng của thuốc tới cấu trúc ty lạp thể, thành phần của chức năng DNA, Lamivudine không có tác dụng gây độc đáng kể.

Thuốc ít có khả năng làm giảm thành phần DNA trong ty lạp thể, không sát nhập vĩnh viễn vào DNA của ty lạp thể và không đóng vai trò chất ức chế y- polymerase DNA của ty lạp thể.

Kinh nghiệm lâm sàng

In vivo Lamivudine có tác dụng kháng virus mạnh, nhanh chóng ức chế sao chép của HBV sau khi bắt đầu điều trị, dẫn đến ức chế kéo dài HBV, bình thường hóa aminotransferase trong huyết thanh, giảm đáng kể quá trình viêm hoại tử gan, giảm tiến triển xơ gan và tăng tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh HBeAg. Trong các nghiên cứu lâm sàng, Lamivudine đã được sử dụng cho những bệnh nhân viêm gan B mạn tính cho tới 4 năm. Đã thu được kết quả tương tự giữa các bệnh nhân thuộc các dân tộc khác nhau.

Trong những nghiên cứu có kiểm chứng được tiến hành trên 800 bệnh nhân có HBeAg dương tính, điều trị bằng Lamivudine trong một năm đã ức chế đáng kể sự sao chép của DNA HBV (34 – 57% bệnh nhân), bình thường hóa lượng ALT (40 – 72% bệnh nhân), giảm đảo ngược huyết thanh HBeAg ( mất HBeAg và DNA HBV cùng với sự xuất hiện HBeAg ở 16 – 18% bệnh nhân), cải thiện mô (38 – 52% bệnh nhân) và làm giảm quá trình xơ hóa (3 – 17% bệnh nhân) và quá trình xơ gan (1.8% bệnh nhân)

Chuyển đảo huyết thanh HBeAg đã được duy trì ở 81% (34/42) bệnh nhân sau khi ngừng thuốc khoảng 2 năm. Hơn nữa, chuyển đảo huyết thanh HBsAg cũng đạt được ở 21% (9/42) bệnh nhân.

Trong những nghiên cứu có kiểm chứng tiến hành trong 1 năm, những bệnh nhân HBeAg dương tính mà không có biểu hiện chuyển đảo huyết thanh HBeAg và sau đó được điều trị bằng Lamivudine trong 2 năm, 77/128 (60%) cải thiện hiện tượng viêm gan và 26/51 (51%) cải thiện quá trình xơ hóa.

Trong nghiên cứu bổ sung, sau 4 năm điều trị bằng Lamivudine, đã thấy chuyển đảo huyết thanh HBeAg (mất HBeAg và xuất hiện HBeAg ) ở 47% (27/58) bệnh nhân (59% [24/41] bệnh nhân ở giới hạn ALT không bình thường).

Ở những bệnh nhân không đạt được chuyển đảo huyết thanh HBeAg trong quá trình điều trị, khi ngừng Lamivudine sẽ làm HBV sao chép trở lại với cả hai thông số HBV DNA và aminotransferases trở về giá trị trước điều trị trong vòng 2 – 6 tháng.

Ở những bệnh nhân ngừng điều trị đến 16 tuần, đã gặp tăng ALT sau điều trị thường xuyên hơn ở những bệnh nhân từng dùng Lamivudine so với những bệnh nhân dùng placebo. Bảng 3 nêu lên sự so sánh về mức độ tăng ALT giữa tuần 52 và tuần 68 ở những bệnh nhân ngừng dùng Lamivudine ở tuần thứ 52 và những bệnh nhân đã được điều trị bằng placebo trong cùng nghiên cứu. 

Bảng 3: tăng ALT sau điều trị ở 2 nghiên cứu có đối chứng placebo ở người lớn mà không c